Η μαστοκύτρωση περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Nettleship και Tay ως “σπάνια μορφή κνίδωσης” στο British Medical Journal το 1869. Χρειάστηκαν αρκετά χρόνια έως το 1949 όπου ο Ellis ανακάλυψε διήθηση εσωτερικών οργάνων από μαστοκύτταρα σε νεκροτομή ενός βρέφους και επομένως συστηματική μαστοκυττάρωση. Ο όρος Μαστοκυττάρωση είχε δημιουργηθεί 10 χρόνια νωρίτερα. Το 1957, παρουσιάστηκε η πρώτη περιγραφή λευχαιμίας από μαστοκύτταρα. Τις τελευταίες δεκαετίες, η γνώση των επιστημόνων για τη μαστοκυττάρωση έχει αυξηθεί δραματικά.
Μια πρώτη ταξινόμηση της νόσου εισήχθη από τον Karl Lennert στα μέσα της δεκαετίας του 1970 και το 1991, προτάθηκε μια πρώτη ομοφωνία ταξινόμησης από τον Dean Metcalfe. Μεταξύ του 1991 και του 2000, ανακαλύφθηκαν αρκετές κυτταρικές, μοριακές και βιοχημικές ανωμαλίες ειδικές για τη μαστοκυττάρωση. Σε αυτές τις μελέτες, αποδείχθηκε ότι τα συσσωρευμένα μαστοκύτταρα σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση έχουν πάντα μονοκλωνική (= νεοπλαστική) φύση.
Το 2000, η ταξινόμηση βελτιώθηκε και εισήχθησαν για πρώτη φορά συγκεκριμένα κριτήρια για τη νόσο μετά από μία νέα ομοφωνία ειδικών από τις ΗΠΑ και την ΕΕ (consensus group) με συντονιστή τον Peter Valent. Το 2001, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) υιοθέτησε τόσο τα κριτήρια όσο και την ταξινόμηση ως επίσημη ταξινόμηση της μαστοκυττάρωσης από τον WHO. Μεταγενέστερες μελέτες επικύρωσης επιβεβαίωσαν την αξία της ταξινόμησης του WHO και από τότε η ταξινόμηση και τα σχετικά κριτήρια θεωρούνται το διαγνωστικό gold standard. Η ταξινόμηση και τα κριτήρια της νόσου κατά WHO επικυρώθηκαν περαιτέρω και βελτιώθηκαν το 2008 και το 2016.
Ταξινόμηση WHO 2016
Η Συστηματική Μαστοκυττάρωση είναι μια σπάνια νόσος. Ο επιπολασμός της Συστηματικής Μαστοκυττάρωσης μεταξύ των ενηλίκων είναι
1: 10.000
Η μαστοκυττάρωση είναι μια νόσος που χαρακτηρίζεται από παθολογικό πολλαπλασιασμό και συσσώρευση μαστοκυττάρων σε:
- δέρμα,
- εσωτερικά όργανα ή
- τόσο στο δέρμα όσο και στα εσωτερικά όργανα.
Ως αποτέλεσμα, η μαστοκυττάρωση διαγιγνώσκεται βάσει μιας ιστολογικά επιβεβαιωμένης αύξησης και συσσώρευσης των μαστοκυττάρων στα όργανα αυτά. Η Μαστοκυττάρωση μπορεί να αναπτυχθεί σε όλες τις ηλικίες.
Αριστερά: Διήθηση δέρματος από μαστοκύτταρα (χρήση Tryptase)
Δεξιά: Διήθηση μυελού σε ασθενή με SM-MDS/MPN-U
Image: Tracy George, MD, University of Utah
Γενικά, η μαστοκυττάρωση μπορεί να χωριστεί σε δερματική μαστοκυττάρωση (CM) και συστηματική μαστοκυττάρωση (SM). Σε ασθενείς με CM, η συσσώρευση των μαστοκυττάρων βρίσκεται μόνο στο δέρμα και συχνά η διάγνωση απαιτεί βιοψία του προσβεβλημένου δέρματος. Η Δερματική Μαστοκυττάρωση διαγιγνώσκεται συνήθως στην (πρώιμη) παιδική ηλικία. Αντιθέτως, οι περισσότεροι ασθενείς στην ενηλικίωση διαγιγνώσκονται ότι έχουν SM. Δεδομένου ότι οι περισσότεροι ενήλικες ασθενείς με SM έχουν τυπικές δερματικές αλλοιώσεις, αυτοί οι ασθενείς συχνά θεωρούνται ότι πάσχουν από CM και συχνά επισημαίνονται με λανθασμένη διάγνωση της μελαγχρωματικής κνίδωσης (urticaria pigmentosa, UP).
Δερματικές βλάβες
σε παιδιά και ενήλικες
Δεδομένου ότι ο μυελός των οστών εμπλέκεται σχεδόν πάντα στους ασθενείς με SM, η διάγνωση σε αυτές τις περιπτώσεις πραγματοποιείται συνήθως με βιοψία του μυελού των οστών. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να πραγματοποιείται βιοψία μυελού των οστών σε όλους τους ενήλικες ασθενείς με μαστοκυττάρωση στο δέρμα. Στους σπάνιους ασθενείς χωρίς δερματικές βλάβες, μπορεί να χρειαστεί περισσότερος χρόνος έως ότου οι γιατροί θεωρήσουν τη SM ως την πιθανή διάγνωση και συνεπώς μπορεί να χρειαστεί περισσότερος χρόνος έως ότου καθοριστεί η τελική διάγνωση της SM. Και πάλι, είναι σημαντικό να πραγματοποιείται διερεύνηση του μυελού των οστών των η SM μπαίνει στη διαφορική διάγνωση.
Συστηματική Μαστοκυττάρωση
διαγνωστικά κριτήρια και ταξινόμηση
Τόσο η CM όσο και η SM θεωρούνται νεοπλασματικές διαταραχές των προγονικών κυττάρων των μαστοκυττάρων. Σε αντίθεση με την αντιδραστική υπερπλασία των μαστοκυττάρων (αυξημένος αριθμός μαστοκυττάρων σε φλεγμονή, λοιμώξεις, τοξικές αντιδράσεις ή καρκίνο), τα μαστοκύτταρα στη CM και τη SM έχουν μονοκλωνική φύση, πράγμα που σημαίνει ότι όλα αυτά τα κύτταρα προέρχονται αρχικά από ένα μη φυσιολογικό (μεταλλαγμένο) βλαστοκύτταρο. Η μονοκλωνική φύση της νόσου οδηγεί σε αυξημένη διαφοροποίηση, επιβίωση και ανώμαλη συσσώρευση μαστοκυττάρων σε ένα ή περισσότερα συστήματα οργάνων.
Η μονοκλωνική φύση των μαστοκυττάρων στη μαστοκυττάρωση τεκμηριώνεται αποδεικνύοντας την παρουσία μιας σημειακής μετάλλαξης στο πρωτο-ογκογονίδιο του ΚΙΤ. Στη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με SM, τα νεοπλασματικά κύτταρα εμφανίζουν τη σωματική μετάλλαξη KIT D816V (Asp-816-Val). Σε αυτούς τους ασθενείς, η μετάλλαξη ανιχνεύεται στο μυελό των οστών και στις δερματικές βλάβες. Σε πολλούς ασθενείς με SM, η μετάλλαξη KIT D816V μπορεί επίσης να ανιχνευθεί σε κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα του αίματος όταν εφαρμόζεται μια πολύ ευαίσθητη τεχνική PCR. Στους περισσότερους παιδιατρικούς ασθενείς με CM ή SM, τα μαστοκύτταρα εκφράζουν επίσης μεταλλάξεις του KIT, ωστόσο, σε αντίθεση με την SM των ενηλίκων, ένας αριθμός διαφορετικών μεταλλάξεων KIT μπορεί να ανιχνευθεί καθώς η μετάλλαξη του KIT D816V εντοπίζεται μόνο σε μικρότερο υποσύνολο αυτών.
Η φυσική πορεία της μαστοκυττάρωσης ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία εμφάνισης, τα εμπλεκόμενα όργανα, τον υποτύπο της νόσου, άλλες συνυπάρχουσες διαταραχές (όπως αλλεργίες ή άλλες κλωνικές αιματολογικές διαταραχές) και την ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία. Η πλειονότητα όλων των ασθενών με SM και Indolent ΣΜ (ISM) έχουν φυσιολογικό προσδόκιμο ζωής. Στην παιδιατρική μαστοκυττάρωση που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι μόνο CM, η ασθένεια συχνά (αλλά όχι πάντα) υποχωρεί κατά τη διάρκεια, λίγο πριν ή λίγο μετά την εφηβεία.
των ασθενών που εμφανίζουν δερματικές βλάβες στην ενήλικο ζωή, πάσχει από συστηματική νόσο
των ενηλίκων ασθενών βιώνει επεισόδια αναφυλαξίας, κυρίως λόγω νυγμών από υμενόπτερα
των ασθενών εμφανίζει συμπτώματα από το γαστρεντερικό
Τα συμπτώματα της μαστοκυττάρωσης μπορούν να προκύψουν είτε από τους μεσολαβητές που απελευθερώνονται από τα μαστοκύτταρα είτε από κακοήθη τοπική διείσδυση και επέκταση των νεοπλαστικών μαστοκυττάρων σε διάφορα συστήματα οργάνων (συνήθως οδηγούν σε C-ευρήματα=βλάβη οργάνου). Τα μαστοκύτταρα παράγουν και απελευθερώνουν μεγάλο αριθμό μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένων αγγειοδραστικών μεσολαβητών, πηκτικών δραστικών ουσιών και ανοσορρυθμιστικών μορίων, όπως ισταμίνη, ηπαρίνη, τρυπτάση, προσταγλανδίνες, κυτοκίνες ή χημειοκίνες. Αυτοί οι μεσολαβητές μπορούν να προκαλέσουν γενικά ή ειδικά συμπτώματα, όπως πονοκέφαλο, κόπωση, πόνο στα οστά, ναυτία, κνησμός, κνίδωση, έξαψη, διάρροια, κοιλιακή δυσφορία και κράμπες, ελκώδη νόσο του στομάχου, υπόταση και ακόμη και σοβαρές αναφυλακτιδικές αντιδράσεις με σοκ. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε παραλλαγή της μαστοκυττάρωσης και ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της νόσου. Συνήθως, η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων και τα σχετικά συμπτώματα ξεκινούν από ορισμένους παράγοντες ενεργοποίησης (ενεργοποίηση μαστοκυττάρων). Είναι γνωστό ότι διάφοροι παράγοντες προκαλούν ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων σε ασθενείς με ΔΜ και ΣΜ. Ένας σημαντικός τύπος υποκείμενων παθήσεων είναι ταυτόχρονες IgE-μεσολαβούμενες (ή μη IgE-μεσολαβούμενες) αλλεργικές αντιδράσεις. Επομένως, οι κλινική εικόνα και η συμπτωματολογία είναι πολύ μεταβλητές σε ασθενείς με ΔΜ και ΣΜ. Σε ορισμένους ασθενείς, τα συμπτώματα είναι πολύ ήπια, ενώ σε άλλους τα συμπτώματα είναι σοβαρά και απαιτούν συνεχή θεραπεία. Οι ασθενείς με ΔΜ και ΣΜ έχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων όταν πάσχουν από εξαρτώμενες από την IgE αλλεργίες και ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω όταν αυτοί οι ασθενείς είναι επίσης φορείς ΗαΤ. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι αναφυλακτικές αντιδράσεις μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή.
Ένα αναφυλακτικό σοκ προκύπτει από μια ξαφνική και μαζική απελευθέρωση αγγειοδραστικών και φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα. Οι παράγοντες που οδηγούν σε αναφυλαξία μπορεί να είναι γνωστοί ή να αναγνωριστούν αμέσως, αλλά μπορεί επίσης να παραμείνουν άγνωστοι ή να είναι δύσκολο να εντοπιστούν. Σε περίπτωση υποψίας σοβαρής αναφυλαξίας, θα πρέπει να παρέχεται άμεση βοήθεια. Συνιστάται επίσης οι ασθενείς ή / και οι γονείς (ειδικά σε περίπτωση γνωστής αλλεργίας κατά του δηλητηρίου της μέλισσας ή της σφήκας) να εξοικειωθούν με τη χρήση συσκευών αυτοενιέμενης αδρεναλίνης και να διατηρούν αυτούς τις συσκευές προσβάσιμες ανά πάσα στιγμή.
Θεραπεία
Υπάρχουν διάφοροι τρόποι και στρατηγικές για τη θεραπεία της μαστοκυττάρωσης. Η μορφή της θεραπείας καθώς και τα συνιστώμενα φάρμακα εξαρτώνται από τον τύπο της μαστοκυττάρωσης, την παρουσία πρόσθετων ασθενειών (συν-νοσηρότητες) και την ανταπόκριση σε προηγούμενες θεραπείες.
Προφυλακτική αποφυγή όλων των γνωστών ή ύποπτων triggers που σχετίζονται με σοβαρά συμπτώματα από τους μεσολαβητές των μαστοκυττάρων ή αναφυλακτικές αντιδράσεις. Οι ασθενείς είναι συνήθως σε θέση να αντιληφθούν ποιοι παράγοντες και καταστάσεις (ουσίες, φάρμακα, αλλεργιογόνα, τρόφιμα, άγχος, ορισμένες θερμοκρασίες, δόνηση, αλκοόλ, τοξίνες, δηλητήριο υμν, άλλοι) προκαλούν ή δύναται να προκαλέσουν τέτοιες αντιδράσεις και να προσπαθήσουν να τους αποφύγουν. Επιπλέον, υπάρχουν μερικοί κλασσικοί παράγοντες που μπορεί να οδηγήσουν σε αναφυλαξία στους ασθενείς με μαστοκυττάρωση και πρέπει να αποφεύγονται ανά πάσα στιγμή (παραδείγματα: δηλητήριο μελισσών ή σφηκών ή ασπιρίνη).
Προφυλακτική αγωγή με φάρμακα που στοχεύουν τον υποδοχέα ισταμίνης (HR). Συγκεκριμένα, συνιστάται σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση να λαμβάνουν τόσο αντι-Η1 όσο και αντί-H2 αγωγή σε συνεχή βάση. Αν και αυτή η βασική προφύλαξη μπορεί να μην εμποδίζει πάντα τον ασθενή από τα σοβαρά συμπτώματα που σχετίζονται με τους μεσολαβητές, ωστόσο μπορεί να μετριάσει την ένταση των αντιδράσεων σε κάποιο βαθμό με αποτέλεσμα να βοηθήσει τον ασθενή να επιβιώσει από κρίσιμα αναφυλακτικά επεισόδια.
Σε συμπτωματικούς ασθενείς με CM ή SM, ο γιατρός συνιστά επίσης συνεχή αποκλεισμό των HR1 και HR2 υποδοχέων για τον έλεγχο της δραστηριότητας της νόσου. Οι ανταγωνιστές HR1 είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της αγγειακής αστάθειας (υπόταση), κνησμού, των πομφών και της έξαψης. Τα φάρμακα με στόχευση HR1 μπορούν επίσης να ανακουφίσουν τα γαστρεντερικά συμπτώματα. Τα αντιισταμινικά HR2 είναι φάρμακα που μπορούν να εξουδετερώσουν τα γαστρεντερικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη μαστοκυττάρωση, συμπεριλαμβανομένης της παλινδρόμησης με δυσπεψία, κράμπες, διάρροια και ελκώδη νόσο. Εκτός από τα φάρμακα που στοχεύουν τους υποδοχείς ισταμίνης, ορισμένα άλλα φάρμακα χρησιμοποιούνται επίσης σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση για τη βελτίωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τους μεσολαβητές. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν τους λεγόμενους σταθεροποιητές των μαστοκυττάρων (όπως το χρωμογλυκικό οξύ), τα γλυκοκορτικοστεροειδή τα οποία δρουν επίσης ως σταθεροποιητές των μαστοκυττάρων και την κετοτιφένη, η οποία επίσης δρα ως αποκλειστής HR1. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά όταν ο συμβατικός αποκλειστής των HR δεν ελέγχει τη δραστηριότητα της νόσου.
Ένα άλλο φάρμακο έναντι της δράσης των μεσολαβητών είναι η αδρεναλίνη η οποία βοηθά κατά τη διάρκεια των πιο σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων με υπόταση και σοκ. Η αδρεναλίνη θα πρέπει να χορηγείται σε επεισόδια αναφυλαξίας το συντομότερο δυνατό. Όλοι οι ασθενείς με μαστοκυττάρωση θα πρέπει να φέρουν μαζί τους φάρμακα έκτακτης ανάγκης, συμπεριλαμβανομένων τουλάχιστον δύο συσκευών αυτοενιεμένης αδρεναλίνης (anapen) και θα πρέπει τόσο οι ασθενείς και όσο και οι συγγενείς τους να εκπαιδευτούν πώς να χρησιμοποιούν και να εφαρμόζουν την anapen σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης.
Σε κάθε περίπτωση, η θεραπεία των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τον μεσολαβητή πρέπει να εξατομικεύεται από τον γιατρό σύμφωνα με τα συμπτώματα που αναφέρουν οι ασθενείς και την ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία. Γενικά, η θεραπεία στοχεύει στον έλεγχο συμπτωμάτων μόνο με αντιισταμινικά HR1 και HR2 χωρίς άλλα φάρμακα. Ωστόσο, εάν απαιτείται, ο γιατρός θα συνταγογραφήσει επιπλέον φάρμακα όπως κορτικοστεροειδή, αναστολέα αντλίας πρωτονίων ή άλλα για να διατηρήσει τον έλεγχο της νόσου. Η βασική θεραπεία σε SM περιλαμβάνει επίσης την προφυλακτική και ειδική θεραπεία της οστεοπενίας και της οστεοπόρωσης.
Κυτταροστατικές θεραπείες και νέα στοχευμένα φάρμακα: Ένας αριθμός διαφορετικών κυτταροστατικών και στοχευμένων φαρμάκων μπορεί να εφαρμοστεί για την εξουδετέρωση της αύξησης και επέκτασης των νεοπλαστικών μαστοκυττάρων σε ασθενείς με προχωρημένες μορφές ΣΜ, συμπεριλαμβανομένης της επιθετικής ΣΜ (ASM) και της λευχαιμίας εκ μαστοκυττάρων (MCL). Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, ιντερφερόνη-άλφα (IFN-A), κλαδριβίνη (2CdA), κυτοσίνη αραβινοσίδη (ARA-C), υδροξυουρία και φάρμακα που στρέφονται κατά της μετάλλαξης ΚΙΤ D816V, του κύριου παράγοντα εξέλιξης της νόσου στη ΣΜ. Αυτά τα φάρμακα στόχευσης των μεταλλάξεων KIT μπορούν να ασκήσουν μια αξιοσημείωτη και μερικές φορές ακόμη και μακροχρόνια αντι-νεοπλαστική δραστηριότητα σε ασθενείς με ASM ή MCL. Η Μιδοσταυρίνη (PKC412) ήταν ο πρώτος αναστολέας τυροσίνης κινάσης στόχευσης KIT (TKI) που έλαβε έγκριση (από την FDA και την EMA) για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένη ΣΜ, συμπεριλαμβανομένων των ASM και MCL (το έτος 2017). Η Μιδοσταυρίνη είναι ικανή να καταστέλλει την ανάπτυξη των νεοπλασματικών μαστοκυττάρων που φέρουν την μετάλλαξη KIT D816V. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, έχει αναπτυχθεί ένας αριθμός επιπλέον φαρμάκων που στοχεύουν στις μεταλλάξεις του KIT. Αρκετά από αυτά τα φάρμακα έχουν δείξει ιδιαίτερα ισχυρή επίδραση στην μετάλλαξη KIT D816V. Ένα από αυτά τα φάρμακα είναι το avapritinib, ένας αναστολέας KIT που δοκιμάζεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές.
Σε ασθενείς με καλπάζουσες προχωρημένες μορφές ΣΜ, συμπεριλαμβανομένης της MCL, μπορεί να απαιτείται πολυ-χημειοθεραπεία με ή χωρίς μεταμόσχευση αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων (SCT). Όλες αυτές οι θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων θεραπειών με φάρμακα στόχευσης του KIT (TKI) και τις χημειοθεραπείες (+/- SCT), πρέπει να εφαρμόζονται μόνο από ειδικούς οι οποίοι έχουν εμπειρία στον τομέα των νεοπλασμάτων των μαστοκυττάρων. Τέλος, μια σημαντική πτυχή είναι ότι παρά την αυξανόμενη γνώση σχετικά με την ασθένεια και τη διαθεσιμότητα νέων θεραπευτικών επιλογών, οι προχωρημένες μορφές ΣΜ εξακολουθεί να είναι ένα ανίατο νεόπλασμα στις περισσότερες περιπτώσεις. Επομένως, τα πιθανά οφέλη των εντατικών θεραπειών πρέπει να σταθμίζονται έναντι του κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών και της ποιότητας ζωής σε κάθε μεμονωμένο ασθενή.
Πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση: Αυτές περιλαμβάνουν χειρουργική εκτομή μαστοκυτωμάτων, σπληνεκτομή (δηλαδή απομάκρυνση του σπλήνα) σε περίπτωση μαζικά διευρυμένου οργάνου με διαδοχική σοβαρή κυτταροπενία (έλλειψη κυττάρων αίματος) ή θεραπεία PUVA (Psoralen plus Ultraviolet A light) για μετριασμό / έλεχγο των συμπτωμάτων από το δέρμα. Συνήθως, απαιτούνται επαναλαμβανόμενοι κύκλοι PUVA για τον έλεγχο των δερματικών προβλημάτων και η απόκριση στη θεραπεία είναι παροδική στους περισσότερους ασθενείς. Στα παιδιά, το PUVA δεν συνιστάται με βάση την πιθανή απειλή (κίνδυνος δευτερογενών νεοπλασμάτων).